如何利用生物信息方法挖掘致病突变背后的分子机制

在精准医疗，尤其是在遗传病领域，我们已经可以通过测序技术发现新的致病性突变位点，但却无法通过分子生物学手段继续深入研究这些位点的具体致病机制。

这是一个使用生物信息手段帮助南昌大学某课题组预测突变点的致病机制的案例。课题组在临床上发现了GAK基因上的两个致病突变点，希望能知道突变点的潜在致病机制。

通过结构分析，我们知道，这两个突变点都发生在该蛋白的Dna-J结构域上。Dna-J结构域位于GAK蛋白的C端，通常起到与其他蛋白相互结合的作用。这两个位点K1265 and H1275均处于HSP70结合口袋中。于是我们通过结构模拟构建了野生型和突变型两种结构，并进行结构拟合，结果我们发现，其中H1275在结构上处于Dna-J的一个螺旋区，且属于表面暴露突触，在突变成Proline后，在结构上有明显改变，突触变平滑，可能导致蛋白结合亲和力下降。

另一个K1265突变成R（Arginine ），属于同类型突变，致病性不强，

另一方面，我们也在进化模式上找到了支持证据：两个位点相聚8个氨基酸位（两个螺旋结构），均处于螺旋区，蛋白结构的亲水表面，在进化上，第一个位点K和R均属于进化模型上出现过的第一和第二序列氨基酸，且化学属性相同，所以该位点致病可能性弱。另一个位点H到P的转化则属于进化偶发突变，而且在结构上具有明显的变化，所以由该突变引发蛋白结合失效或者能力弱化很可能是该位点的致病可能。

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